En esta sala se exhiben los artefactos elaborados por los primeros grupos nómadas cazadores-recolectores, así como los objetos de las primeras aldeas sedentarias que se originaron en el Valle de Oaxaca y en la Mixteca. Se destacan los vestigios que fueron encontrados en las exploraciones del sitio San José Mogote en la Villa de Etla.

En este espacio eI el visitante puede conocer objetos que se elaboraron como parte de la comisión de la cultura zapoteca y mixteca principalmente, las ideas religiosas, de calendarización y el sistema de escritura. Se exhiben urnas con representaciones de deidades elaboradas en cerámica y esculturas de lítica. La mayoría de las urnas proceden del Valle de Oaxaca.

Impresionante colección Mixteca son los objetos ornamentales elaborados en oro y plata, piedras preciosas como la turquesa, obsidiana, piedra verde, cristal de roca y otros materiales encontrados en el hallazgo de la tumba 7 de Monte Albán por el Dr. Alfonso Caso el 9 de enero de 1932. Por medio de estos objetos es posible observar la gran maestría y conocimientos empleados para su elaboración, así como las redes de intercambio entre distintos sitios mesoamericanos. En esta sala podemos encontrar un cráneo decorado con mosaico de turquesa, copas de cristal de roca y diferentes collares hechos de jade, turquesa, oro, ámbar, concha, perlas y cora, entre otros.

Este periodo de la historia prehispánica de México corresponde en Oaxaca a la época del fin de la civilización zapoteca en Monte Albán; cuidad que estuvo en desarrollo hasta año 1300. Se inicia el llamado periodo Posclásico, caracterizado por una nueva reorganización territorial. En esta época adquieren importancia los sitios de Yagul, Mitla, Lambityeco y Zaachila, algunos vestigios de estos lugares se exhiben en la sala.

En Oaxaca se inició la conquista en 1519 por el norte del estado (Tuxtepec), y se extendió a la costa (Tututepec); algunos pueblos establecieron alianzas, otros fueron sometidos mediante las armas. El interés principal de los españoles fue obtener la mayor cantidad de objetos hechos en oro para enviarlo a Europa.

El tema principal es la conquista espiritual encabezada por los frailes. Esta sala contiene en su mayoría obras religiosas, como escultura en madera y pintura mural. También podemos apreciar códices y lienzos coloniales que se escribieron para reconocimiento de linderos y dinastías. Aunque la población indígena adoptó la religión católica, no abandonaron del todo sus creencias y prácticas rituales.

En esta sala observamos objetos que fueron producidos por los grupos indígenas durante el siglo XVIII. Los nativos de la Nueva España adoptaron los nuevos oficios y técnicas para su beneficio, tales como el cuidado del ganado menor, la siembra de trigo y cebada, el uso de la yunta y la herrería.

Se muestra al público objetos que jugaron un papel importante en la celebración de las festividades religiosas, las fiestas patronales, con el paseo de imágenes acompañadas de música. También se da cuenta de la adoptación de herramientas y mecanismos que hacían más fácil el trabajo novohispano y con más rapidez, como es el caso de las herramientas para la siembra y el telar de pie.

En esta sala encontramos objetos que se utilizaron durante el fin de la época colonial, el inicio de la Independencia en 1810 y el surgimiento de la nueva nación mexicana. Las armas y las monedas estuvieron íntimamente relacionadas durante la guerra de Independencia. En esta sala se puede observar el escritorio y silla que utilizó el Benemérito don Benito Juárez cuando fue gobernador del estado de Oaxaca, figura emblemática de la Reforma. Durante su gobierno se luchó en contra de la invasión francesa.

Durante la época del Porfiriato, periodo en el cual el país experimentó auge económico, se comunicó el centro del país con los principales puertos. En esta sala podemos ver retratos de don Porfirio Díaz como gobernador del estado de Oaxaca, como presidente de México y en la época de su exilio en Francia.

La sala presenta objetos que muestran los avances tecnológicos del siglo XX, principalmente en los medios de comunicación como la radio, el cine y la fotografía.

Oaxaca es el estado de mayor pluralidad cultural de México. Conviven en su territorio 15 de los 56 grupos etnolingüísticos del país. Aunque participan de características comunes, cada uno habla un idioma nativo distinto y se distingue por particularidades culturales propias.